Die Genschere Crispr/Cas9 hat ihren Entdeckerinnen den Nobelpreis beschert und die Hoffnung geweckt, bislang unheilbare Krankheiten therapieren zu können. Das Verfahren, bei dem ein Molekül den DNA-Strang an einer exakt vorgegebenen Stelle schneidet, ist eigentlich simpel und dennoch ein Wunderwerk. Zu verdanken ist die Mega-Innovationen den Fortschritten bei der Genom-Sequenzierung – und die kommt schon längst nicht mehr ohne Digitalisierung und künstliche Intelligenz aus.
Emmanuelle Charpentier | Foto: Hallbauer&Fioretti
Es ist fast drei Jahre her, als sich Prof. Selim Corbacioglu von der Uni Regensburg entschied, an einer Studie teilzunehmen, die ihm zu weltweiter Aufmerksamkeit verhelfen sollte. Gesucht wurden Patienten, die an einer Beta-Thalassämie leiden. Für die Betroffenen bedeutet die Bluterkrankung ein kaum vorstellbares Martyrium. Aufgrund eines Gendefekts können sie praktisch kein eigenes Blut produzieren.
In der Regel sind die Patienten ein Leben lang auf Bluttransfusionen angewiesen. Trotz zusätzlicher Medikamente kommt es unweigerlich zu schweren Komplikationen: Knochendeformitäten schon im Kindesalter, Kleinwuchs, Leberzirrhosen, Diabetes und Nebennierenrindeninsuffizienz. Die meisten Patienten versterben an einem Herzversagen weit vor der durchschnittlichen Lebenserwartung, sagt Corbacioglu.
Der Arzt hatte eine schwer erkrankte Frau in Behandlung, die alle erforderlichen Parameter für eine ganze neue Therapiemethode mitbrachte: Crispr/Cas9. Der damals 20-Jährigen wurden blutbildende Stammzellen entnommen, die dann in einem Labor genetisch bearbeitet wurden. Im Crispr-Verfahren reaktivierten die Spezialisten ein alternatives Gen zur Hämoglobinbildung, das eigentlich nur von Föten gebraucht und später abgeschaltet wird.
Die veränderten Stammzellen wurden schließlich der Patientin wieder zugeführt. Das Ergebnis war ein voller Erfolg. Die Frau braucht seither keine Transfusionen mehr. „In diesem Sinne gilt sie als geheilt“, sagt Corbacioglu, der Medizingeschichte geschrieben hatte. Es war die weltweit erste Patientin mit Beta-Thalassämie, die mit der neuartigen Genschere erfolgreich behandelt worden war. Genoms eines Menschen werden enorme Datenmengen produziert.
Für die Verarbeitung dieser genetischen Codes sind Künstliche Intelligenz und High-Performance Computing zunehmend wichtig. Wie ein Humangenetiger untersucht die künstliche Intelligenz das Erbgut des Patienten, um zum Beispiel Genmutationen ausfindig zu machen. So versetzt die Digitalisierung inzwischen Ärzte in die Lage, personalisierte Behandlungen vorzuschlagen, die den genetischen Eigenschaften des Patienten angepasst sind.
Aber zurück zu Crispr und mRNA: Dank der Fortschritte in der Genetik können Forscher die mit den Corona-Impfstoffen bekannt gewordenen messenger-RNA-Steckbriefe bauen, die von den Zellen gelesen und in Immunantworten umgewandelt werden. Die Immuntherapie macht sich so das körpereigene Immunsystem zunutze.
Bei den mRNA-Vakzinen wird der Bauplan des Virusmoleküls in die menschlichen Körperzellen hineingeschleust und das Immunsystem so auf den zu erwartenden feindlichen Eindringling vorbereitet. Es erkennt sofort die DNA-Sequenzen des Erregers und zerschneidet sie beim „Betreten“ der Zelle. Cas-Proteine zerschneiden jede beliebige DNA, die man ihnen mit der Erkennungs-RNA zuweist.
Auch wenn er sich eher zurückhaltend gibt, kann Corbacioglu seine Begeisterung für die Methode nicht ganz verbergen. „Es bleibt abzuwarten, was Crispr wirklich alles kann, aber das Potenzial ist fantastisch“, sagt der Chef der Abteilung für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation am Universitätsklinikum Regensburg. „Die Tür zur Therapie hunderttausender Krankheiten wurde weit aufgestoßen. Die Liste ist schier unerschöpflich.“
Die Euphorie um Crispr/Cas9 erreichte auch das Nobelpreiskomitee in Stockholm. Im vergangenen Herbst verlieh die Jury den Wissenschaftlerinnen Emmanuelle Charpentier (siehe Foto) und Jennifer A. Doudna für ihre Erforschung von Methoden zur Erbgutveränderung den Nobelpreis in Chemie. Die beiden hatten die Genschere maßgeblich entwickelt.
Die Methode habe die molekularen Lebenswissenschaften revolutioniert, neue Möglichkeiten für die Pflanzenzüchtung gebracht, trage zu innovativen Krebstherapien bei und könne den Traum von der Heilung vererbter Krankheiten wahr werden lassen, hieß es in der Begründung. Forscherinnen und Forscher könnten so die DNA von Tieren, Pflanzen und Mikroorganismen mit höchster Präzision verändern.
Vor allem die Einfachheit der Methode hat die Wissenschaft verblüfft. Crispr/Cas9 erlaubt es, mit Hilfe eines Moleküls exakt an die gewünschte Stelle des DNA-Strangs einer Zelle zu navigieren und dort das defekte Stückchen zu zerschneiden. Die Zelle bemerkt den Schnitt und setzt dann ganz von selbst den betroffenen Strang richtig zusammen. Am Ende des Prozesses steht eine völlig gesunde Zelle mit intakter DNA.
Eine entscheidende Rolle dabei spielt das Enzym Cas9. Die beiden Forscherinnen hatten bei der Untersuchung eines Scharlach-Erregers herausgefunden, dass dieses Enzym Attacken abwehren kann, in dem es das Erbgut der Angreifer zerschneidet und einfach ersetzt. Charpentier und Doudna bauten die Waffe im Labor nach und schufen damit eines der effektivsten Werkzeuge der Gentechnologie.
Crispr – und im Übrigen auch die verwandten mRNA-Impfstoffe – konnten nur entdeckt werden, weil die Gensequenzierung bereits sehr weit fortgeschritten ist. Forscher verfügen inzwischen über einen riesigen Datenfundus, um Zellstrukturen in jedem Detaillierungsgrad entschlüsseln zu können. Bei der Sequenzierung des Genoms eines Menschen werden enorme Datenmengen produziert.
Für die Verarbeitung dieser genetischen Codes sind Künstliche Intelligenz und High-Performance Computing zunehmend wichtig. Wie ein Humangenetiger untersucht die künstliche Intelligenz das Erbgut des Patienten, um zum Beispiel Genmutationen ausfindig zu machen. So versetzt die Digitalisierung inzwischen Ärzte in die Lage, personalisierte Behandlungen vorzuschlagen, die den genetischen Eigenschaften des Patienten angepasst sind.
Aber zurück zu Crispr und mRNA: Dank der Fortschritte in der Genetik können Forscher die mit den Corona-Impfstoffen bekannt gewordenen messenger-RNA-Steckbriefe bauen, die von den Zellen gelesen und in Immunantworten umgewandelt werden. Die Immuntherapie macht sich so das körpereigene Immunsystem zunutze.
Bei den mRNA-Vakzinen wird der Bauplan des Virusmoleküls in die menschlichen Körperzellen hineingeschleust und das Immunsystem so auf den zu erwartenden feindlichen Eindringling vorbereitet. Es erkennt sofort die DNA-Sequenzen des Erregers und zerschneidet sie beim „Betreten“ der Zelle. Cas-Proteine zerschneiden jede beliebige DNA, die man ihnen mit der Erkennungs-RNA zuweist.
„Schon jeder Collegestudent kann heutzutage crisprn. So simpel ist das Verfahren“, sagt Corbacioglu. Die Methode kommt anders als frühere Verfahren ohne fremde Gene aus. Sie hinterlässt gleichsam im Erbgut keine Spuren (Beim Biontech-Corona-Impfstoff heißt es etwa, dass die mRNA bereits nach zwei Tagen nicht mehr nachweisbar sei). Auch das wird von der Fachwelt als großer Vorteil gewertet.
Tatsächlich gehört das Wundertool der Gentechniker in den Laboren der Welt längst zum Alltagsrepertoire. Mit Crispr/Cas9 wurden in den vergangenen Jahren bereits Getreide oder auch Früchte, wie Zitrusarten, Äpfel, Melonen, Bananen oder Erdbeeren im Labor verändert.
Tomatensorten wurden resistent gegen Mehltau gemacht, Mais wetterfest, Gurken wurden gegen Viren präpariert. Die Möglichkeiten scheinen grenzenlos.
Aber da gibt es natürlich auch die Kehrseite. Dort, wo ins Erbgut eingegriffen wird, schwingen ethische Fragen und Gefahren des Missbrauchs freilich gleich mit. Horrorszenarien kamen auf. Macht Crispr den Weg frei zu Frankensteins Menschenlabor? Doch bevor eine breite Debatte überhaupt richtig ins Rollen kommen konnte, war der Schaden bereits angerichtet.
Der chinesische Wissenschaftler He Jiankui hatte Zwillingen, die im Reagenzglas gezeugt wurden, einen Genabschnitt entfernt, um sie gegen HIV resistent zu machen. Die beiden Mädchen kamen laut Studie 2018 zur Welt. Der illegale medizinische Eingriff brachte dem Forscher drei Jahre Gefängnis und eine Geldstrafe von 380.000 Euro ein.
Führende Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hatten anschließend ein weltweites Moratorium gefordert, das Verfahren nicht in der Keimbahn des Menschen anzuwenden. Im Mai 2019 legte schließlich auch der Deutsche Ethikrat eine 230 Seiten umfassende Stellungnahme vor, in denen er vor den nicht absehbaren ethischen Folgen solcher Eingriffe warnte.
Überraschend aber war ein anderer Punkt: Grundsätzlich nämlich hält der Ethikrat die menschliche Keimbahn keineswegs für unantastbar.
Der Mediziner Corbacioglu allerdings vermutet, dass mit Crispr nicht nur körperliche Merkmale, sondern auch psychische Eigenschaften verändert werden könnten. Mit der Genschere sei es theoretisch sogar möglich, Menschen angstfreier, schmerzunempfindlicher und aggressiver zu machen.
So weit will Prof. Simone Spuler nicht gehen. Gleichwohl hält sie es für wichtig, dass die ethische Debatte jetzt möglichst breitgefächert geführt wird. „Die Wissenschaft muss Crispr aus der Angstecke holen und die Möglichkeiten transparent erklären“, sagt die Neurologin und Crispr-Expertin, warnt aber zugleich davor, die Genschere als Einfallstor zum Designermenschen zu verteufeln.
„Im Moment können wir nicht einmal einen Wurm so designen, wie wir ihn haben wollen.“ Das Crispr-Verfahren sei revolutionär, gerade in der therapierelevanten Forschung ein „Game Changer“, der ungeahnte Möglichkeiten biete. „Wir dürfen Patienten allerdings auch nicht unrealistische Hoffnungen machen.“
Unter Spulers Leitung forscht ein internationales Team von 20 WissenschaftlerInnen an der Berliner Charité und dem Max-Delbrück-Center für Molekulare Medizin an Therapiemöglichkeiten für verschiedene Krankheitsformen des Muskelschwunds, die bislang als unheilbar galten und in den meisten Fällen tödlich verlaufen.
Wie auch bei den Betroffenen der Beta-Thalassämie ist der Leidensweg der Patienten enorm. Viele sitzen im Rollstuhl, irgendwann verlieren auch Herz- und Atemmuskulatur an Kraft. Das Schicksal als Pflegefall sei unausweichlich, sagt Spuler. Auslöser für die sogenannten Dystrophien ist ein Gendefekt, der Muskelfasern in Bindegewebe und Fett verwandelt. Ein Prozess, den man bislang nicht aufhalten konnte.
Spuler kann sich sehr gut an das Jahr 2015 erinnern, als eine Doktorandin ihr erstmals ein Paper über Crispr auf den Tisch legte. „Das war für mich wie ein Augenöffner, ein unglaublicher Moment“, erinnert sie sich. Zweieinhalb Jahre hat das Team daraufhin mit der Genschere experimentiert, um herauszufinden, mit welchem der inzwischen 20 bekannten Crispr-Moleküle man am besten an der beschädigten DNA-Sequenz andocken und diese reparieren kann.
„Letztlich funktioniert die Genschere wie eine Angel, die man auswirft. Die Herausforderung ist, dass der Haken die richtige Stelle treffen muss“, sagt Spuler. Inzwischen sind die Forscher:innen schon einen Schritt weiter. Im nächsten Jahr soll eine von Spulers Patientinnen, ein junges Mädchen, erstmals mit körpereigenen Stammzellen behandelt werden, die mit Crispr zuvor entsprechend repariert worden sind. Das Ziel: Die Stammzellen sollen den Körper des Mädchens dazu bringen, wieder von selbst Muskelfasern zu bilden. Spuler sagt: „Wenn uns das gelingt, wäre das ein unglaublicher Durchbruch.“
Text: Ron Voigt
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